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益气除痰法中医药治疗非小细胞肺癌的研究进展
陈虹宇1 ， 王文萍2 ， 林晓彤1 ， 彭慧婷1 ， 黄重铭1 ， 孙哲2 ， 曹洋2
1. 广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405； 2. 广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广东 广州 510405
【摘要】 益气除痰法是中医药防治肺癌的大法之一，已有越来越多的研究证实其治疗肺癌的有效性。益气除痰法中医药可以 稳定瘤体、改善肺癌患者生存，又可改善肺癌相关症状、减轻化疗相关副反应，尤其是在化疗后维持治疗、延缓靶向治疗 耐药及治疗老年晚期非小细胞肺癌等方面具有相当优势。益气除痰法治疗肺癌的系列研究是中医肿瘤学最具代表的研究体 系之一，本文就益气除痰法中医药治疗非小细胞肺癌的临床及实验研究进展进行综述。
【关键词】 中药复方；益气除痰法；中医药；非小细胞肺癌
中图分类号：R730.52；R273
Research Advances in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer by Chinese Medicine with the Actions of Replenishing Qi and Removing Phlegm
CHEN Hong-yu1 ， WANG Wen-ping2 ， LIN Xiao-tong1 ， PENG Hui-ting1 ， HUANG Zhong-ming1 ， SUN Zhe2 ， CAO Yang2
1. The First Clinical Medical School，Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405 Guangdong，China； 2. Oncology Center，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405 Guangdong，China
Abstract：Therapy of replenishing qi and removing phlegm is one of the most important therapeutic methods for the treatment of lung cancer with Chinese medicine，and its effectiveness has been proved by more and more recent reports. The recent research revealed that the therapy of replenishing qi and removing phlegm not only can stabilize the tumor mass and improve the life quality of lung cancer patients，but also can relieve the related symptoms and reduce the chemotherapy-induced side effects. What’s more，it has obvious advantages on the maintenance for treatment phase，delay for target-therapy drug resistance and preferance to senile advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）patients. So，the therapy of replenishing qi and removing phlegm for the treatment of lung cancer is one of the most representative researches in TCM oncology. In this article，we reviewed the progress in the clinical study and experimental research of therapy of replenishing qi and removing phlegm for the treatment of NSCLC.
Keywords：compound Chinese medicine formula；therapy of replenishing qi and removing phlegm；traditional Chinese medicine（TCM）；Non-small cell lung cancer（NSCLC）
肺癌已成为世界性重大公共卫生问题，其发 病率与死亡率均为恶性肿瘤之首，非小细胞肺癌 （Non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的组 织学类型[1] 。目前学界公认，多学科联合是NSCLC 的有效治疗策略[2] 。中医药在不影响西医治疗方案 的前提下能起到稳定瘤体、增效减毒、延缓耐 药、提高生活质量的作用[3-5] ，并具有药物可及性 高、经济负担小的优势，故在NSCLC 的治疗中占 据了重要地位。益气除痰法正是在“辨证论治”、 “扶正祛邪”、“标本兼治”原则指导下，针对肺癌 肺脾气虚的主要病机而确立的治疗大法[6，7] 。
1 益气除痰法治疗NSCLC的中医理论
NSCLC 属于中医“咳嗽”、“肺积”、“息贲” 等范畴，《素问·玉机真脏论》曰：“肺咳之状，咳 而喘息有音，甚则唾血……而面浮气逆”。以国医 大师周岱翰为代表的诸多医家认为：肺癌的发病 不离肺脾，治法不离益气除痰法[6-8] 。《黄帝内经》 记载脾主运化、化生水谷精气，肺司呼吸、吸入 自然清气，二气化为宗气积于胸中，走息道司呼 吸，贯心脉行气血；又有“脾气散精，上归于 肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并 行”；肺脾在气的生成与津液代谢关系密切，脾为 生痰之源，肺为储痰之器。脾虚运化失调，水湿 内停，聚湿生痰，痰贮肺络，肺气抑郁，宣降失 司，聚而成积。故在肺癌治疗中应当注重补脾益 肺，使脾可运化水湿，肺可通调水道，再加以行 气除痰散结之法，消去“痰”“瘀”等致病产物。 益气除痰法中“益气”即补脾益肺，功在扶正， 养正则邪自除；“除痰”即化痰散结，效在祛邪， 邪去则正自安[7] 。益气除痰法起源于广州中医药大 学第一附属医院肿瘤中心，其典型方剂较多，如 国医大师周岱翰的益气除痰方[9] 、鹤蟾片、固金磨 积片、清金得生片、固金消瘤方[8，10] ；广东省名中 医林丽珠的益气除痰方的及其颗粒制剂益肺散结 丸[11，12] ；国医大师邓铁涛的金福安汤[13，14] ；陈锐深 的仙鱼汤[15] ；尚有补脾益肺中成药及除痰散结化瘀 中成药联合使用，如参一胶囊联合鹤蟾片[16] 。
2 益气除痰法治疗NSCLC的临床研究进展
在“带瘤生存”理念[17] 指导下，中医药对晚期 恶性肿瘤的治疗目标体现在稳定瘤体、延长生存 及提高生活质量。益气除痰法切中 NSCLC 病机， 不仅能从中医理论中溯源，在临床实践中也得以 验证。根据既往文献，益气除痰法可改善生存时 间、缓解肺癌相关症状、改善治疗相关副反应、 延缓靶向治疗耐药，且在中晚期老年NSCLC 患者 治疗中具有相当优势。
2.1 益气除痰法切中NSCLC病机
益气除痰法治疗 NSCLC 不仅有中医病因病机 相关理论支持，在中医证型研究方面也有确切证 据。曹洋[18] 系统性分析 120 例ⅢB ~ ⅣB 期 NSCLC 患者中医证候分布及组合规律，发现两证及以上 的证候组合占 98.33%，虚实夹杂占 70%，脾虚证 与痰证在单证候频率中分别占62.5%、60.83%。提 示中晚期肺癌应以扶正祛邪、攻补兼施为治则， 以健脾益气、化痰散结为主要治法。周岱翰等[19] 在 中医组、中西医结合组中使用以益气除痰为基本 治法联合肺郁痰瘀型、脾虚痰湿型、阴虚痰热型 及气阴两虚型四个证型辨证论治，发现益气除痰 法可使Ⅲ~Ⅳ期 NSCLC 患者的中位生存期（Overall Survival，OS）达到 9 月（months，m）是晚期 NSCLC 的有效治法，且对脾虚痰湿型患者的瘤体缓解率 更优，可达13.4 m。这些研究均提示益气除痰法切 中病机，是中医治疗NSCLC的重要治法。
2.2 益气除痰法在NSCLC的临床应用
2.2.1 稳定瘤体，改善生存时间
根据文献回顾，益气除痰法具有稳定瘤体和 改善生存时间的趋势。吴玉生等[14] 以金福安汤加减 治疗Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者，益气除痰散结法在有效 率、瘤体稳定率及降低远处转移率方面明显优于 最佳支持治疗组；陈学彰等[20] 认为益气除痰法联合 化疗可提高中晚期肺癌客观有效率及总有效率； 李佳殷[21] 发现益气除痰法中医组对晚期 NSCLC 的 无进展生存时间（Progress Free Survival，PFS）和OS 与标准化疗组相当（PFS 6.3 m VS 6.4 m，P＞0.05； OS 10.9 m VS 11.3 m，P＞0.05）；吴建奇[22] 发现清 金得生片联合中药汤剂辨证施治对比标准化疗治 疗晚期NSCLC的PFS无显著性差异，但可延长OS （20.3 m VS 11.0 m，P＜0.05）。黎智燊等[12，23] 对比 益气除痰法维持与原化疗方案维持治疗4-6程一线 治疗后获得SD及以上的晚期NSCLC患者，显示益 气除痰法中药维持与化疗维持的PFS无统计学差异 （5.42 m VS 5.1 m，P＞0.05）。但孙玲玲[24] 也发现益气除痰法中医组、中西医结合组的OS与单纯化疗 组相比有统计学差异（21.8 m VS 13.4 m，P = 0.03； 20.3 m VS 13.4 m，P = 0.024）。从疗效和经济效益 方面分析，益气除痰法治疗晚期非小细胞肺癌不 仅具有临床疗效，对比标准化疗也因其具有廉 价、方便、可及性高的优势，因而更受推崇。
2.2.2 改善肺癌相关症状，减轻化疗相关副反应
中医药治疗肺癌在提高患者生活质量相关的 研究为最多，多位学者[16，20，22，25-28] 一致认为益气除痰 法在改善 III~IV 期 NSCLC 体力、稳定体重方面显 著性优于中西医组、西医组及最佳支持治疗组， 可改善患者咳嗽、气短、乏力、纳呆等症状，且 显著性改善患者FACT-L量表中身体状况模块、情 绪板块的评分。关洁珊等[29，30] 发现益气除痰法联合 化疗可降低BFI疲劳评分，减少中重度化疗相关疲 劳和骨髓抑制，且可降低恶呕、纳差、腹泻发生率。
2.2.3 益气除痰法中医药联合靶向治疗有增效减毒作用
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors， EGFR-TKI）是目前NSCLC 治疗的重要组分，可明 显改善 EGFR 突变患者的生存期[31] 。既往研究显 示，益气除痰法对EGFR-TKI治疗相关副反应及延 缓耐药具有一定的疗效。张珏[32] 发现益气除痰方能 延缓使用 EGFR-TKIs 的 NSCLC 患者的疾病进展， 且能在一定程度改善患者症状。黄子菁[33] 在单臂单中心回顾性研究中发现，益气除痰法有改善使用一 代EGFR-TKI患者皮疹、腹泻的副作用的趋势，并 可减轻肝肾毒性；患者中位PFS为354天（days，d）； 中位OS为512 d；进展前服用中药的时间长短为预 后保护因素（HR = 0.89，95%CI：0.831 ~ 0.950， P＜0.01），提示益气除痰方联合一代EGFR-TKI治 疗NSCLC具有增效减毒的作用。
2.2.4 益气除痰法可作为老年 NSCLC 的主要治疗手段
老年肺癌患者肺、脾、肾三脏虚衰，气血精 津液枯竭，体力状况较差，肝肾储备功能下降， 多合并其他系统疾病，对常规化疗的耐受度低， 故在临床中较为特殊。林丽珠[16] 观察 60 ~ 80 岁、 PS评分 ≤ 3分的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者，益气除痰法 （鹤蟾片+参一胶囊）中医组与中西医组中位 OS 分 别为 10.3 m、9.7 m，较西医组分别延长了 4.4 m、 3.8 m（P＜0.05），且中医组在改善体力、维持体 重、改善症状、保护骨髓等方面优于其他两组。 周岱翰[34] 在多中心前瞻队列中观察315例Ⅲ~Ⅳ期 60 ~ 80岁的NSCLC患者，益气除痰法组OS显著性 优于单纯化疗组（477 d VS 264 d，P = 0.025）。可 见益气除痰法对老年中晚期NSCLC患者疗效显著。
3 益气除痰法治疗NSCLC的机制研究
林丽珠等[35] 以益气除痰方干预慢性脾虚型 Lewis-C57BL/6荷瘤模型，从动物水平证明益气除 痰法可抑制 Lewis 肺癌的生长、延长脾虚小鼠生 存。尽管随后从多种癌株、荷瘤模型得出了一致 结论，但对机制探讨则存在诸多见解。围绕 Robert. Weinburg 提出的肿瘤生物学特征，益气除 痰法关于NSCLC的基础研究逐渐铺开。
3.1 蛋白组学分析
随着科学技术的迅猛发展，高通量蛋白组学 分析已经成为生物医学领域新兴的研究方法，在 阐明疾病发病机制及药剂的临床转化应用中有着 重要意义。王淑美[38] 对经益气除痰方干预的Lewis 转移瘤组织进行差异分析，发现37个主要相关蛋 白，包括PGK、PGK1、enolase 1、PGM5、biliverdin reductase B 等糖酵解限速酶类相关分子，GRP78/ BIP、P4HB、PDIA3、STIP1、Grp75/HSP74、HSP60 等可能通过内质网应激介导肺癌发生的分子伴侣 或相关蛋白。质谱分析显示与 EMT 密切相关的 Vimentin表达差异最显著，还发现了中药相关基因 （TCMAP）表达产物这个新蛋白。
3.2 抑制增殖信号
自给自足的生长信号及对抗生长信号不敏感 是肿瘤细胞得以迅速增殖的关键因素。林丽珠等[38] 通过荷瘤实验认为益气除痰方可能降低氧化物酶-1 （PRDX-1）、过氧化物酶-6（PRDX-6）影响肺腺癌 细胞株增殖与分化、细胞信号转导；李佳殷[39] 认为 可能是通过阻断JNK/SAPK信号通路抑制肺腺癌细 胞增殖。肿瘤生长相关的信号通路复杂交错，诸 多旁路存在交互作用，故益气除痰法中医药与肺 癌其他生物学表型相关的机制也可直接或间接影 响肺癌细胞株增殖和荷瘤生长。
3.3 诱导凋亡
逃避凋亡也是细胞获得恶性表型的重要生物学特征。既往文献显示，益气除痰方具有诱导肺 癌细胞凋亡的作用。曹洋[15] 观察到仙鱼汤与环磷酰 胺均可使Lewis肺癌移植瘤组织大片坏死、炎细胞 浸润，前者可见较多的凋亡小体，呈现明显的G0/ G1期阻滞现象，推测可能与仙鱼汤下调Bcl-2、上 调 p53 有关。孙玲玲等[40- 42] 在观察益气除痰方与 A549肺癌细胞株时也得出同样结论。这可能与益 气除痰法下调Caspase6、LaminB1，诱导Caspase12、 Caspase7、Caspase4，或上调p16及p21/WIF1/CIP1、 下调PKC相关[43] 。
3.4 抑制肿瘤血管新生，诱导肺癌肿瘤血管正常化
肿瘤内部血管分布杂乱、血管通透性增加、 盲端阻断回流，导致瘤体体液积聚，内部静压增 高，形成缺氧状态[44] 。郑心婷等[45] 将 80 名中晚期 NSCLC 患者随机分为参一胶囊联合益气除痰方 组、联合化疗组及单纯化疗组，分别于治疗后第 2、4 疗程进行 CT 平扫加增强及 CT 灌注成像。发 现中医药能减少病灶表面渗透性和血流量，增加血流平均通过时间，出现血管正常化。吕卓等[46-47] 建立的缺氧内皮模型的抑增殖、促凋亡作用不明显，但迁移和管腔形成能力增强，且 HIF-1α、 GRP78、VEGFA、VEGFR2、PI3K、AKT、p-Akt 上调；益气除痰方干预可抑制缺氧内皮增殖、促 进凋亡、减少迁移及管腔形成，也下调 HIF-1α、 GRP78、VEGFA、VEGFR、PI3K、AKT、p-AKT。 提示益气除痰方很可能是通过下调 GRP78，干预 HIP-1α、VEGF/VEGFR、PI3K/AKT、ERK、FAK 通路抑制肿瘤血管新生。 3.5 干预侵袭转移
肿瘤的侵袭转移是复杂的多步骤过程，包括 局部侵袭、血管内渗、转运、血管外渗、微小转 移灶和克隆形成[48] ，上皮间质转化（Epithelialmesenchymal transition，EMT）在其中起到重要作 用。王淑美[49，50] 用益气除痰方干预 Lewis 肺癌，在 体内外均证实益气除痰方可减少Vimentin、MMP-2、 MMP-14的分泌。陈昌明等[51，52] 在诱导GRP78高表 达的细胞系中发现 E-cadherin 下调，而 vimentin、 fibronectin 上调，并能促进 EMT 相关转录因子 snail1、 snail2、 ZEB1、 ZEB2、 Twist， 同 时 升高 SRC、smad2/3、MAPK（JNK、p38、ERK）等蛋白 及其磷酸化水平，经益气除痰方处理后可逆转前 述分子的表达失调。加入相关通路抑制剂后，实 验可被回复，故认为益气除痰方通过多靶点抑制 GRP78/smad2/3以及GRP78/SRC/MAPK等信号通路 来实现对EMT的逆转作用[52] 。蒋梅等[9] 将益气除痰 方干预MALAT-1表达相对较高的H1299及表达相 对低的A549细胞株，发现其抑制H1299的增长和 侵袭转移更强，认为可能是益气除痰方下调 MALAT-1、抑制 Smad2/3 磷酸化而抑制 EMT。孙哲等[53-55] 发现金福安汤可能介导与肺癌侵袭和转移 密切相关的连环蛋白 p120ctn 及 p120ctn1A 的表达 来调控转录因子Kaiso以减少肺癌细胞的增殖、迁 移和侵袭而干预肺癌转移。
3.6 影响内质网应激
内质网应激在细胞生命过程中执行着一系列 重要且复杂的功能，能激活未折叠蛋白反应、内 质网超负荷反应和caspase12介导的凋亡通路等信 号通路诱导细胞凋亡和转移。王淑美[50] 从肺癌临床 样本中筛选出差异分子聚四羟基丁酸酯（Prolyl4- HydroxylaseBeta-Polypeptide，P4HB），并在细胞实 验证实益气除痰方可下调 P4HB。孙玲玲[56] 检测 46 例组织样本中 P4HB，P4HB 在晚期肺癌组织中高表达（6/15例）；随后给予益气除痰方治疗，疾病 控制率为36.9%，认为P4HB可能是益气除痰法治 疗NSCLC 预测因素；她还认为益气除痰方还可通 过调控 CHOP/GADD153、GADD34 介导内质网的 应激反应来抑制H1650荷瘤增长和促进凋亡[57] 。刘启欧[58，59] 认为益气除痰方可使顺铂增效，或与下调 相关分子伴侣蛋白 CNX 及 XBP1 而抑制未折叠蛋 白反应相关。而魏玉林[60，61] 认为，益气除痰方还可 能下调内质网分子伴侣蛋白 GRP94 上调内质网应 激蛋白ATF4及CHOP从而介导细胞凋亡。
3.7 调节肿瘤相关免疫
肿瘤细胞经过免疫编辑逃脱免疫细胞的识别和杀伤，招募并影响正常细胞形成肿瘤微环境促 进肿瘤的生长、转移。宋妮[62] 用流式细胞术检测益 气除痰法联合化疗治疗前后外周血免疫细胞变化，发现CD3+ 、CD4+ 、NK、CD4/CD8百分比均较 用药前显著性升高。钱朱萍[63] 将80例NSCLC患者 随机分为益气除痰方联合化疗及单纯化疗组，化 疗 4 个周期后，发现患者的 ORR、IFN-γ、Th1 明 显 高 于 对 照 组 ， CEA、 CYFRA21- 1、 SCC- Ag、 IL-4、IL-10、IL-17以及Th2、Th17、Treg明显低于对照组。刘丽沙[64] 在荷瘤小鼠中发现，益肺散结颗粒能提高吞噬百分率和吞噬指数、促进溶血素 形成且可增强荷瘤小鼠迟发型皮肤过敏反应，表 明益肺散结颗粒可以增强吞噬细胞功能，提高机 体体液免疫及细胞免疫功能。张恩欣[65] 也发现益气 除痰方可减少 Lewis 移植瘤鼠肿瘤微环境中肿瘤 相关巨噬细胞。以上研究在一定程度上证明，益气除痰法联合化疗可以改善疗效，并提高抗肿瘤免疫应答。但目前中医肿瘤学对于免疫系统的研 究尚浅，仅仅停留在免疫细胞数量改变的检测， 尚未涉及到更深的机制研究。 3.8 逆转化疗耐药
化疗是非小细胞肺癌的经典治疗方式，但肿瘤细胞与化疗药物多次接触之后敏感性下降或消 失而导致疗效降低或无效是目前临床中的棘手问 题。李元滨[66-68] 用益气除痰方干预顺铂耐药肺癌移 植瘤，发现益气除痰方可以协同顺铂，可能是通 过上调 Bax，下调 Bcl- 2、GRP78/Bip、PDI、pPERK、p- eIF2α 等蛋白，从而提高顺铂耐药型 A549细胞株的敏感性，弱化内质网未折叠蛋白反 应，启动内质网凋亡通路。张恩欣[69] 则发现益气除 痰方可能通过抑制Akt/Foxo通路激活内源性凋亡通 路而逆转肺癌顺铂耐药。
3.9 干预EGFR-TKIs获得性耐药
表皮生长因子受体抑制剂在 NSCLC 的治疗中已经普及，林丽珠团队对益气除痰法干预EGFR-TKIs 获得性耐药的机制研究近期有新突破。张 珏[32，70] 发现益气除痰方能抑制EGFR-TKIs耐药细胞 株 H1975 及 H1650 的细胞活力、降低耐药细胞对 吉非替尼的耐药性、阻滞细胞周期，亦可有效控 制荷瘤裸鼠的肿瘤生长、增加耐药荷瘤裸鼠对吉 非替尼的敏感性、增加裸鼠移植瘤的坏死程度， 联合给药组最为明显。通过对 H1975 细胞株基因 表达差异分析，发现益气除痰方逆转EGFR-TKI耐 药的主要调节通路可能包括 TGF- β，NF- kB、 PI3K/Akt等。随后在细胞水平及动物水平验证并得 出结论：益气除痰方可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR 通路，促进自噬蛋白LC3A、LC3B的表达，而干预吉非替尼获得性耐药。
4 讨论
益气除痰法治疗肺癌的临床有效性在近十年 来已经被业界逐渐认可，紧密围绕着肿瘤生物学 特征而进行的现代分子机制研究成果也逐渐丰 富，为益气除痰法在治疗肺癌领域的推广应用及 中药复方自主研发和创新提供了重要的理论依 据。现阶段，广州中医药大学第一附属医院肿瘤 中心主要聚焦于TGF-β和内质网应激的交互作用 与上皮间质转化、ARMc8/p120ctn通路与上皮间质 转化、外泌体-miR21调控成纤维细胞与肺癌细胞 的交互作用、Kaiso/β-catenin启动子甲基化等方面 来阐释益气除痰方干预肺癌转移的机制。 从既往文献回顾来看，益气除痰法治疗肺癌 在中药复方领域的产业标准化、推广普及化道路 上仍需不断前进。例如，在临床研究方面，继续 探索益气除痰法在肺癌防治全程化管理中的切入 点，在既往已发现的切入点基础上优化研究设计 以获得更高级别循证依据，及探索和创新更能凸 显中医药治疗特色的研究方法；在基础研究方 面，摒弃过于陈旧的实验方法，优化研究论证逻 辑，在以往研究基础上进一步探究直接机制以增 强研究的说服力。如何在实验中体现中医复方辨 证施治、君臣配伍的学科特色也值得思考的问题。 益气除痰法切中肺癌整个病程的核心病机， 在临床实践与基础研究均已得到不同程度的论 证。作为中医肿瘤学最具有代表的研究体系，益 气除痰法防治肺癌的系列研究对中医理论的探索 应用，以及具有发展性、前沿性的研究模式值得 被其他领域所借鉴。
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